ارمنی‌ها به عنوان متحدین مورد استقبال قرار گرفتند، و ارتشی هم به قلمرو ساسانی ارسال شد که نصیبین را در سال ۵۷۳ محاصره کرد. با این حال، اختلاف و عدم توافق در بین سرداران بیزانسی نه تنها باعث ناکام ماندن محاصره شد، بلکه باعث شد خود آنها هم در شهر قلعه دارا محاصره شوند، که این شهر توسط ایرانی‌ها گرفته شد و سپس آنها سوریه را نابود کردند، که باعث شد ژوستین دوم قبول کند که مبلغی به صورت سالانه در عوض یک آتش‌بس پنج‌ساله در جبهه میانرودان به ایران بدهد، هرچند که جنگ در نواحی دیگر همچنان ادامه یافت. در سال ۵۷۶، خسرو انوشیروان آخرین لشگرکشی خود را انجام داد، یورشی به آناتولی که باعث به تاراج بردن سیواس و ملطیه شد، اما با مصیبت و فاجعه پایان یافت: ایرانی‌ها که در بیرون از ملطیه شکست خوردند، در حین عبور از فرات در زیر حملات بیزانسی‌ها، تلفات سنگینی دادند. بیزانسی‌ها با استفاده از نابسامانی تا عمق قلمروهای خسرو انوشیروان پیشروی کردند، حتی نیروهای آب‌خاکی را در آنسوی دریای خزر هم تدارک دیدند. خسرو به دنبال عقد قرارداد صلح افتاد، اما پس از یک پیروزی در سال ۵۷۷ در ارمنستان توسط سردارش تهم‌خسرو، تصمیم گرفت تا جنگ را ادامه دهد، و به این ترتیب جنگ در میانرودان ادامه یافت. شورش ارمنی‌ها با عفو عمومی پایان یافت، که باعث شد ارمنستان به امپراتوری ساسانی برگردد.[۷۱]
در سال ۵۷۰، معدی کرب، برادر ناتنی شاه یمن، از خسرو درخواست پادرمیانی کرد. خسرو یک ناوگان و یک ارتش کوچک تحت فرماندهی وهریز به منطقه‌ای در نزدیکی عدن امروزی فرستاد، و آنها به طرف پایتخت حمیریان (صنعا) راهپیمایی کردند، که به تصاحب آنها درآمد. سیف پسر معدی کرب که در یورش هم شرکت کرده بود، در مدت زمانی میان دوره ۵۷۵ و ۵۷۷ شاه شد. در نتیجه، ساسانیان قادر بودند تا مقری را در یمن برپا کنند تا بتوانند تجارت دریایی با شرق را اداره کنند. بعدها، یمن از اطاعت از ساسانیان چشم‌پوشی کرد و یک لشگرکشی دیگر در سال ۵۹۸ از طرف ایران اتفاق افتاد که با موفقیت یمن را به عنوان یک استان جدید به شاهنشاهی ساسانی ضمیمه کرد، که تا دوران اغتشاش پس از خسروپرویز پابرجا بود.[۷۱]
شاهنشاهی خسرو انوشیروان شاهد خیزش دهقانان (اربابان روستایی) بود، اشراف زمین‌دار خرده‌پا که بعدها ستون فقرات اداری استانی ساسانیان و سیستم جمع‌آوری مالیات آنان را تشکیل دادند.[۷۴] خسرو اول، آبادگری بزرگ بود، پایتخت خود را بهسازی و آذین کرد، شهرهای جدیدی بنیان نهاد، و ساختمان‌های جدیدی ساخت. او کانال‌ها را بازسازی کرد و زمین‌هایی که در جنگ‌ها نابود شده بودند را مجدداً آباد کرد. دژهای مستحکمی در گردنه‌ها و معبرها ساخت و قبایلی مطیع را در شهرهای مرزی که به دقت انتخاب شده بودند، اسکان داد تا پاسدار آنها از هجوم بیگانگان باشند. او نسبت به همه ادیان مصالحه داشت، هرچند که او آیین زرتشتی را آیین رسمی دولت ساخته بود و وقتی هم که یکی از فرزندانش مسیحی شد، به خود نگرفت.
پس از انوشیروان، هرمز چهارم (۵۷۹–۵۹۰) بر تخت نشست. جنگ با بیزانس همچنان شدیدتر می‌شد، اما فاقد نتیجه قطعی بود، تا اینکه هرمز، سردار خود بهرام چوبین را برکنار و تحقیر کرد، که باعث شورش او در سال ۵۸۹ شد. سال بعد، هرمز توسط یک کودتای کاخی سرنگون شد و پسرش خسرو دوم (خسروپرویز، شاهنشاهی از ۵۹۰ تا ۶۲۸) بر تخت نشست. با این حال، این تغییر در تخت شاهی بهرام چوبین را آرام نکرد، او با خسرو جنگ کرد و او را شکست داد. خسرو مجبور شد تا به قلمرو بیزانس بگریزد، و بهرام چوبین تخت شاهنشاهی ساسانی را غصب کرد. خسرو از امپراتور روم موریس (۵۸۲–۶۰۲) درخواست کمک در برابر بهرام را کرد، به او پیشنهاد واگذار کردن قفقاز غربی به بیزانس را داد. برای تقویت کردن این وفاداری، خسرو با دختر موریس، مریم ازدواج کرد. ارتش جدید ایرانی-بیزانسی تحت فرمان خسرو و سرداران بیزانسی، نرسه و John Mystacon، علیه بهرام شورش کرد، او را در سال ۵۹۱ در جنگ Blarathon شکست داد. وقتی که خسرو به دنبال این پیروزی مجدداً بر تخت نشست، به قول خود وفا کرد و کنترل ارمنستان غربی و ایبری قفقاز را به بیزانس داد. موافقت‌نامه صحل جدید به دو امپراتوری اجازه داد تا نظامی‌گری خود را در جای‌های دیگری دنبال کنند. خسرو قلمرو امپراتوری ساسانی را در مرزهای شرقی گسترش داد و موریس هم کنترل بیزانس بر روی بالکان را پس گرفت.
در سال ۶۰۲، موریس توسط فوکاس (۶۰۲–۶۱۰) سرنگون و کشته شد. خسرو به خونخواهی ناجی خود برخاست و قتل او را بهانه کرد و یک حمله جدید علیه بیزانس ترتیب داد. در همان دوران یک جنگ داخلی در امپراتوری بیزانس درگرفته بود که به کمک خسرو شتافت و خسرو با مقاومت اندکی روبرو شد. سرداران خسرو به شکل سامان‌مندی شهرهای مرزی بسیار تقویت‌شدهٔ بیزانسی، میانرودان و ارمنستان را مغلوب کردند و یک یورش بی‌سابقه را آغازیدند. ایرانی‌ها در سال ۶۱۱ سوریه را اشغال کردند و انطاکیه را گرفتند.
در سال ۶۱۳، در خارج از انطاکیه، سرداران ایرانی، شهربراز و شاهین بهمن‌زادگان، یک ضدحمله سنگین که توسط شخص هراکلیوس، امپراتور روم رهبری می‌شد را شکست دادند. پس از آن، پیشروی ایرانی‌ها بی‌وقفه ادامه یافت. اورشلیم در سال ۶۱۴ سقوط کرد و صلیب راستین به دست ایرانی‌ها افتاد، شیئی که از نظر رومی‌های مسیحی، مقدس‌تر از آن در دنیا وجود نداشت. اسکندریه در سال ۶۱۹ سقوط کرد، و باقی‌مانده مصر هم در سال ۶۲۱ به دست ساسانیان افتاد. رؤیای ساسانیان مبنی بر بازگرداندن مرزهای ایران به دوران هخامنشیان تقریباً برآورده شده بود، درحالی‌که امپراتوری بیزانس در آستانه فروپاشی بود. این اوج گسترش قلمرو ایران همراه بود با شکوفایی تمدن ایرانی در زمینه هنر ایرانی، موسیقی ایرانی و معماری ایرانی.
در سال ۵۷۰، معدی کرب، برادر ناتنی شاه یمن، از خسرو درخواست پادرمیانی کرد. خسرو یک ناوگان و یک ارتش کوچک تحت فرماندهی وهریز به منطقه‌ای در نزدیکی عدن امروزی فرستاد، و آنها به طرف پایتخت حمیریان (صنعا) راهپیمایی کردند، که به تصاحب آنها درآمد. سیف پسر معدی کرب که در یورش هم شرکت کرده بود، در مدت زمانی میان دوره ۵۷۵ و ۵۷۷ شاه شد. در نتیجه، ساسانیان قادر بودند تا مقری را در یمن برپا کنند تا بتوانند تجارت دریایی با شرق را اداره کنند. بعدها، یمن از اطاعت از ساسانیان چشم‌پوشی کرد و یک لشگرکشی دیگر در سال ۵۹۸ از طرف ایران اتفاق افتاد که با موفقیت یمن را به عنوان یک استان جدید به شاهنشاهی ساسانی ضمیمه کرد، که تا دوران اغتشاش پس از خسروپرویز پابرجا بود.[۷۱]
شاهنشاهی خسرو انوشیروان شاهد خیزش دهقانان (اربابان روستایی) بود، اشراف زمین‌دار خرده‌پا که بعدها ستون فقرات اداری استانی ساسانیان و سیستم جمع‌آوری مالیات آنان را تشکیل دادند.[۷۴] خسرو اول، آبادگری بزرگ بود، پایتخت خود را بهسازی و آذین کرد، شهرهای جدیدی بنیان نهاد، و ساختمان‌های جدیدی ساخت. او کانال‌ها را بازسازی کرد و زمین‌هایی که در جنگ‌ها نابود شده بودند را مجدداً آباد کرد. دژهای مستحکمی در گردنه‌ها و معبرها ساخت و قبایلی مطیع را در شهرهای مرزی که به دقت انتخاب شده بودند، اسکان داد تا پاسدار آنها از هجوم بیگانگان باشند. او نسبت به همه ادیان مصالحه داشت، هرچند که او آیین زرتشتی را آیین رسمی دولت ساخته بود و وقتی هم که یکی از فرزندانش مسیحی شد، به خود نگرفت.
پس از انوشیروان، هرمز چهارم (۵۷۹–۵۹۰) بر تخت نشست. جنگ با بیزانس همچنان شدیدتر می‌شد، اما فاقد نتیجه قطعی بود، تا اینکه هرمز، سردار خود بهرام چوبین را برکنار و تحقیر کرد، که باعث شورش او در سال ۵۸۹ شد. سال بعد، هرمز توسط یک کودتای کاخی سرنگون شد و پسرش خسرو دوم (خسروپرویز، شاهنشاهی از ۵۹۰ تا ۶۲۸) بر تخت نشست. با این حال، این تغییر در تخت شاهی بهرام چوبین را آرام نکرد، او با خسرو جنگ کرد و او را شکست داد. خسرو مجبور شد تا به قلمرو بیزانس بگریزد، و بهرام چوبین تخت شاهنشاهی ساسانی را غصب کرد. خسرو از امپراتور روم موریس (۵۸۲–۶۰۲) درخواست کمک در برابر بهرام را کرد، به او پیشنهاد واگذار کردن قفقاز غربی به بیزانس را داد. برای تقویت کردن این وفاداری، خسرو با دختر موریس، مریم ازدواج کرد. ارتش جدید ایرانی-بیزانسی تحت فرمان خسرو و سرداران بیزانسی، نرسه و John Mystacon، علیه بهرام شورش کرد، او را در سال ۵۹۱ در جنگ Blarathon شکست داد. وقتی که خسرو به دنبال این پیروزی مجدداً بر تخت نشست، به قول خود وفا کرد و کنترل ارمنستان غربی و ایبری قفقاز را به بیزانس داد. موافقت‌نامه صحل جدید به دو امپراتوری اجازه داد تا نظامی‌گری خود را در جای‌های دیگری دنبال کنند. خسرو قلمرو امپراتوری ساسانی را در مرزهای شرقی گسترش داد و موریس هم کنترل بیزانس بر روی بالکان را پس گرفت.
در سال ۶۰۲، موریس توسط فوکاس (۶۰۲–۶۱۰) سرنگون و کشته شد. خسرو به خونخواهی ناجی خود برخاست و قتل او را بهانه کرد و یک حمله جدید علیه بیزانس ترتیب داد. در همان دوران یک جنگ داخلی در امپراتوری بیزانس درگرفته بود که به کمک خسرو شتافت و خسرو با مقاومت اندکی روبرو شد. سرداران خسرو به شکل سامان‌مندی شهرهای مرزی بسیار تقویت‌شدهٔ بیزانسی، میانرودان و ارمنستان را مغلوب کردند و یک یورش بی‌سابقه را آغازیدند. ایرانی‌ها در سال ۶۱۱ سوریه را اشغال کردند و انطاکیه را گرفتند.
در سال ۶۱۳، در خارج از انطاکیه، سرداران ایرانی، شهربراز و شاهین بهمن‌زادگان، یک ضدحمله سنگین که توسط شخص هراکلیوس، امپراتور روم رهبری می‌شد را شکست دادند. پس از آن، پیشروی ایرانی‌ها بی‌وقفه ادامه یافت. اورشلیم در سال ۶۱۴ سقوط کرد و صلیب راستین به دست ایرانی‌ها افتاد، شیئی که از نظر رومی‌های مسیحی، مقدس‌تر از آن در دنیا وجود نداشت. اسکندریه در سال ۶۱۹ سقوط کرد، و باقی‌مانده مصر هم در سال ۶۲۱ به دست ساسانیان افتاد. رؤیای ساسانیان مبنی بر بازگرداندن مرزهای ایران به دوران هخامنشیان تقریباً برآورده شده بود، درحالی‌که امپراتوری بیزانس در آستانه فروپاشی بود. این اوج گسترش قلمرو ایران همراه بود با شکوفایی تمدن ایرانی در زمینه هنر ایرانی، موسیقی ایرانی و معماری ایرانی.
